Gezondheid van mens en dier in interactie
Mini-longen om dierziektes te onderzoeken
Wageningse onderzoekers zijn erin geslaagd mini-luchtwegen te maken uit stamcellen van koeien en varkens. Zo kunnen ze beter onderzoeken hoe luchtwegvirussen zich gedragen, zónder proefdieren te gebruiken.
Varkensgriep en pinkengriep zijn vervelende dierziektes waar varkens en koeien op regelmatige basis last van kunnen hebben. Onderzoeken hoe de virussen zich gedragen, is lastig: daar heb je levende dieren voor nodig die je aan de ziekte moet blootstellen en dat is in het kader van dierenwelzijn niet gewenst.
Wageningse onderzoekers zijn er in geslaagd mini-luchtwegen te maken uit stamcellen van koeien en varkens. Dergelijke mini-organen, organoïden genoemd, zijn gemaakt van stamcellen uit de longen van dieren en komen qua vorm en functie overeen met de longen van een levend dier, alleen zijn ze een stuk kleiner: ongeveer 1 tot 2 millimeter.
Manouk Vrieling is één van de betrokken onderzoekers die zich bezighoudt met de ontwikkeling van de ‘mini-longen’. Vrieling, van oorsprong dierenarts en microbioloog, is gefascineerd door de werking van infectieziektes bij dieren. “Als je die begrijpt kun je ook iets bedenken om dieren beter te maken. We hopen dat er een oplossing komt voor vervelende dierziektes zoals varkensgriep en pinkengriep, een infectie bij kalveren met het bovine respiratoir syncytieel virus.”
Het maken van organoïden is een staaltje geavanceerde biotechnologie. Eerst worden stamcellen gewonnen uit de longen van dieren. Vanuit dat monster worden de cellen opgekweekt door ze in de juiste omgeving te brengen. Dat wil zeggen: een omgeving die voedingsstoffen en groeifactoren bevat en die houvast biedt; een oppervlak waaraan de cellen zich kunnen hechten. Daar groeien ze uit tot ‘mini-longen’.
Vrieling: “We hebben cellen gebruikt van het type stamcel dat voorkomt in de vertakkingen die de luchtpijp verbinden met de longen. In de organoïden zien we trilhaarcellen en cellen die slijm maken. Dat is mooi, want hoe beter het model aansluit bij de werkelijkheid, hoe waardevoller het is voor ons onderzoek. Je kunt dan een virusinfectie beter nabootsen.”
De mini-luchtwegen worden momenteel gebruikt om besmettingen met beide virussen na te bootsen. De onderzoekers kijken daarbij naar de verschillen tussen virusstammen: hoe snel vermenigvuldigen ze zich en hoeveel schade richt dit aan? Dat geeft aan hoe ernstig een infectie verloopt.
‘Hoe beter het model aansluit bij de werkelijkheid, hoe waardevoller het is voor ons onderzoek’
Vrieling: “Door dit uit te zoeken met de organoïden, kunnen we verschillende stammen van een virus beter karakteriseren. We weten bijvoorbeeld dat bepaalde varianten van het varkensgriepvirus meer ziekteverschijnselen veroorzaken dan andere. We testen of we die verschillen ook in infecties van mini-longen terugzien.”
De eerste experimenten met het bovine respiratoir syncytieel virus – BRSV – op de mini-luchtwegen van kalveren zien er veelbelovend uit, aldus Vrieling. “BRSV veroorzaakt bij kalveren een nare ziekte, met koorts, benauwdheid en hoesten. Vooral jonge dieren kunnen ernstig ziek worden en doodgaan. Dus we willen er graag meer over weten. Maar we kunnen het virus niet kweken in het laboratorium, omdat daar altijd levende kalveren voor nodig zijn die je aan die ziekte moet blootstellen. Dat is een groot probleem wat betreft dierenwelzijn. In de toekomst kunnen we dergelijke lastige virussen hopelijk op organoïden kweken, zodat we niet langer dieren hoeven op te offeren.”
Een van de sterke punten van het project is dat de minilongen worden opgekweekt op het grensvlak van kweekmedium en lucht. De cellen worden tijdens het groeien dus aan een zijde blootgesteld aan de lucht. Vrieling: “Dat is bij luchtwegen in het dierlijk lichaam ook het geval. En de cellen komen normaal gesproken via de lucht in contact met virussen. Daarmee kunnen we het natuurlijke verloop van een infectie goed nabootsen.”
Jerry Wells is als hoogleraar Host-Microbe Interacties ook betrokken bij dit project. Hij is zeer enthousiast over de vorderingen die zijn gemaakt. Maar hij ziet ook ruimte voor verbetering. “De organoïden zijn een opwindende ontwikkeling waarmee we precies kunnen volgen wat er in levend weefsel gebeurt bij een virusinfectie. Het zou mooi zijn als het lukt om de organoïden voor langere tijd in leven te houden. Dat is interessant want we zien nu nog dat de mini-longen gaandeweg verloren gaan: binnen zes maanden sterven ze af. Verder zouden we de werkelijkheid nog beter kunnen benaderen als het lukt de mini-longen te voorzien van afweercellen, zoals ook het geval is in volgroeid longweefsel bij levende dieren.”
‘Vroegtijdige identificatie is belangrijk om grootschalige uitbraken van ziekten bij dieren en mensen te bedwingen’
Het onderzoek concentreert zich op bestaande virussen. Maar de methode is ook geschikt om sneller en beter te reageren op nieuwe virussen. Honderd jaar geleden was de wereld in de ban van een uitbraak van de Spaanse griep, die waarschijnlijk via varkens op mensen is overgegaan. In 2020 waren we getuige van de uitbraak van het SARS-CoV-2 virus dat waarschijnlijk via vleermuizen overging op mensen en de coronapandemie veroorzaakte. De organoïden bieden veel aanknopingspunten om beter te reageren op dergelijke nieuwe virussen.
Vrieling: “Met financiële ondersteuning van het ERRAZE-programma hebben we in vloeibare stikstof een stamcellenbank aangelegd van veel verschillende dieren. Denk aan varkens, koeien, geiten, fretten, hamsters en honden. Bij een uitbraak van een nieuw virus kunnen we testen of de luchtwegorganoïden van deze dieren geïnfecteerd kunnen raken. Daarmee kunnen we mogelijk voorspellen welke dieren vatbaar zijn voor het virus en een eventueel reservoir kunnen vormen van waaruit een virus steeds kan opduiken. Dat is belangrijk als nieuwe virussen verschijnen. Hoe sneller we weten waarmee we te maken hebben, hoe sneller we kunnen ingrijpen om de gezondheid van dieren - en uiteindelijk ook mensen - te beschermen.’’
Infectiebioloog Jerry Wells benadrukt: “Vroegtijdige identificatie van en inzicht in ziekteverwekkers en de bijbehorende infectiemechanismen is belangrijk om grootschalige uitbraken van ziekten bij dieren en mensen te bedwingen. En er zijn nog meer mogelijkheden. We zouden medicijnen kunnen testen op organoïden, en genetische variaties bij de stamceldonor onderzoeken, wat interessant kan zijn bij het onderzoek naar erfelijke longziektes zoals cystische fibrose.”
Door te investeren in dit onderzoek binnen Next Level Animal Sciences (NLAS) en het ERRAZE programma geeft WUR een belangrijke impuls aan nieuwe ontwikkelingen. Vrieling: “Ik vind het erg goed dat WUR dit doet en we hopen dat dit werkt als een vliegwiel voor verder onderzoek in deze richting. Met het maken van celkweekmodellen van verschillende diersoorten kan een belangrijke bijdrage worden geleverd aan het voorkomen van grote ziekte-uitbraken en tegelijkertijd het aantal dierproeven helpen verminderen.”
Deel dit artikel
WIE Manouk Vrieling, onderzoeker Moleculaire Microbiologie
Jerry Wells, hoogleraar Host-Microbe Interactomics
ONDERZOEK Complexe luchtwegcelsystemen (Airway organoïds)
TEAM Nora Gerhards, Rik de Swart
Geportretteerde onderzoekers: Manouk Vrieling, Rik de Swart, Nora Gerhards
MEER INFORMATIE Dit project hoort bij het innovatieprogramma Next Level Animal Sciences (NLAS).
Binnen dit programma werken onderzoekers van Wageningen University & Research samen met partners aan de (door)ontwikkeling van nieuwe onderzoeksmethoden en technologieën binnen het domein van de dierwetenschappen. NLAS bestaat uit drie onderzoekslijnen: sensortechnologie, complexe celsystemen en data en modellen.
